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En camino a encontrar la cura de la hipoacusia sensorial

Existen varios tipos de pérdidas auditivas, uno de ellos es la sensorial que se da debido al mal funcionamiento de las células ciliadas en el oído interno (cóclea). Estas células que perciben y transmiten el sonido a nuestro nervio auditivo y cerebro ya existen cuando nacemos. Los humanos, a diferencia de otros animales como las aves, peces, reptiles y anfibios, no regeneramos nuestras células ciliadas una vez que se han dañado.

Algunas causas de este tipo de sordera son, entre otros, la exposición al ruido, la herencia genética, el envejecimiento o haber tomado medicamentos ototóxicos. Hay personas que nacen con hipoacusia sensorial y otras que la desarrollan en la edad temprana o adulta. Se cree que el 90% de las sordera son sensoriales.

En los últimos meses, ha habido avances científicos en biotecnología que nos acercan a la regeneración de células ciliadas en el oído. Estos hallazgos son novedosos porque, a través de terapias génicas o fármacos, restaurar la audición de personas sordas podría ser posible en el corto o mediano plazo.

Hasta ahora solo se había podido compensar los efectos de la sordera con auxiliares auditivos e implantes cocleares, estos estudios pretenden curar o contrarrestar las causas biológicas de la sordera.

Todo parece indicar que no hay una sola cura, cada tipo de hipoacusia sensorial precisa métodos y procedimientos particulares, tanto en el fármaco en sí, como en la manera en que se entrega dentro del oído. Por eso es tan alentador, que sean varios centros de investigación que estén trabajando simultáneamente en desarrollar distintas terapias.

Tijeras moleculares para corregir la sordera progresiva (gen Tmc1)

La revista Nature Medicine ha publicado en Julio 2019 un estudio de la Escuela de Medicina de Harvard y del Hospital Infantil de Boston (EEUU) liderado por el Dr Jeffrey Holt. En él se trabajó con los llamados ratones Beethoven, que presentan la sordera sensorial de tipo genético dominante y progresiva, que tenía el famoso compositor. Los ratones con los que se trabajó en este estudio tenían una mutación del gen Tmc1.

Bebé ratón en laboratorio

Todos los seres humanos heredamos dos copias del mismo gen, una del padre y otra de la madre. Muchas veces con un gen normal basta para evitar una enfermedad (gen recesivo). Pero en trastornos genéticos de herencia dominante, una sola copia causa la enfermedad. Tal es el caso del gen Tmc1.  

El equipo localizó un método para corregir el error en el gen Tmc1 que ocasiona la degeneración de estas células del oído interno. El método consiste en emplear la encima Cas9 modificada, derivada de la bacteria staphylococcus aureus, en un nuevo sistema con dos niveles de reconocimiento para cortar el gen defectuoso mediante “tijeras moleculares”.

Este método demostró ser capaz de cortar el gen defectuoso que ocasionaba la pérdida auditiva sensorial en ratones, sin dañar el gen correcto. Los investigadores piensan que deshabilitando el gen defectuoso se puede preservar la audición normal.

En las pruebas realizadas en este estudio con ratones, se logró una restauración de la audición en aquellos con hipoacusia y no dañó la audición de aquellos sin hipoacusia.

Debido a su capacidad para atacar mutaciones genéticas de un solo punto, este método es una esperanza para otras 15 formas de sordera hereditaria causadas por la mutación de una sola letra en la secuencia de ADN de otros genes auditivos en humanos.

El científico líder del estudio afirma:

Hemos encontrado métodos para la generación de organoides del oído interno del ratón y de células madre humanas. Planeamos usar estos organoides como una fuente de células ciliadas para crear nuevas terapias aceleradas en nuestra clínica.»

-Jeffrey Holt Ph.D. Profesor e investigador principal en Holt/Géléoc Lab, hospital infantil de Boston

Las células precursoras y su proceso de mitosis

Por otra parte, en mayo 2019 la Facultad de Medicina en la Universidad Johns Hopkins en Baltimore (EEUU) publicó en su web que ha identificado, mediante un estudio realizado también en ratones, dos proteínas que controlan la cantidad de células ciliadas que se forman en la cóclea mamalia y la velocidad con que se generan.

Foto de Chokniti Khongchum de Pexels

Las células ciliadas nacen en la parte más externa de la cóclea. Ahí son primero células precursoras que se transforman, por medio de mitosis, en ciliadas. Este proceso ocurre mediante una “ola” que va desde el exterior, por el espiral, hasta la parte interna de la cóclea. En este proceso molecular se identificaron dos proteínas: Las Activina A y la Folistatina.

El equilibrio entre ambas regula la formación ordenada, espacial y temporal de células ciliadas. Cuando no se da un equilibrio armonioso entre ambas proteínas las células ciliadas crecen desorganizadas y dispersas en varias filas, lo cual afecta negativamente la organización en la cóclea y su funcionamiento.

Estamos interesados en cómo han evolucionado las células ciliadas, ya que, es una pregunta biológica interesante. Pero también, queremos usar ese conocimiento para mejorar o desarrollar nuevos tratamientos y estrategias contra la pérdida auditiva.

Angelika Doetzlhofer, Ph.D. profesora de neurociencia en la Universidad John Hopkins

Restauración de pérdida auditiva por ruido y pérdida auditiva sensorial súbita

Pero no solo ese centro de investigación está trabajando en esta línea. De acuerdo con una publicación de Hearing Health Matters, publicada hace algunos días, Frecuency Therapeutics, dedicada a la Biotecnología, está por iniciar en EEUU la fase dos de pruebas del tratamiento regenerativo para la pérdida auditiva sensorial FX-322. Con los fondos que cuenta, pretende avanzar en el descubrimiento de áreas terapéuticas utilizando el método de activación de las células progenitoras.

FX-322 es una combinación de medicamentos a base de pequeñas moléculas designadas a restaurar la audición, al activar en el oído interno las células progenitoras ya presentes en el cuerpo e inducir a la regeneración de células ciliadas.

-Hearing Health Matters

Este tratamiento consiste en una única dosis de FX-322 administrada de manera intratimpánica en pacientes adultos con una hipoacusia sensorial de tipo estable que tienen una histórica clínica consistente con una pérdida de audición adquirida por ruido o una pérdida auditiva súbita idiopática. En octubre de 2018 se realizó una prueba con 23 pacientes voluntarios con estas características en algunas clínicas de San Antonio, Texas en EEUU. El resultado fue positivo, considerándolo «seguro y tolerado» sin efectos colaterales serios. Multiples pacientes tratados presentaron a abril de 2019 una mejora en la función auditiva incluyendo una audiometría y puntaje por palabras. Ahora están por iniciar la fase dos de pruebas.

Si el resultado (de la segunda fase de pruebas) es exitoso, nuestro programa de desarrollo líder representaría la primera vez en la historia en que se restaura la audición en humanos con un medio terapéutico.

-Marc Cohen, Presidente ejecutivo de Frequency therapeutics

Terapia génica para niños nacidos sordos por defecto del gen otoferlin

De acuerdo con el Wall Street Journal en un artículo publicado el pasado 15 de septiembre, Akouos está desarrollando una terapia génica para infantes cuya sordera de nacimiento es causada por defecto del gen llamado Otoferlin.

La terapia consiste en inyectar un virus sintético que contenga el gen otoferlin en el oído interno. Ahí el virus «infectaría» las células ciliadas permitiendo que el gen entre al núcleo. Estas células serían entonces capaces de transmitir las vibraciones de sonido que convierten en actividad eléctrica emitida al cerebro.

Akouos espera que el tratamiento constaría de una sola dosis y permitiría a los niños con este desorden genético, oír sin necesidad de un implante coclear. Se espera que las pruebas clínicas empiecen en el año 2021.

Nuestra esperanza es que seamos capaces de restaurar la audición fisiológica a un nivel muy cercano a la audición normal.

-Dr. Simons de Akouos Inc.

Prevención de la sordera causada por medicamentos ototóxicos

Cuando se pasa por un tratamiento contra el cancer, como la quimioterapia, puede quedar una pérdida auditiva como efecto colateral. En el caso del uso de cisplatin, 80% de los adultos que lo toman quedan con un daño auditivo permanente.

La empresa Decibel Therapeutics Inc. está realizando varios estudios para curar la sordera sensorial mediante el uso de productos biológicos, pequeñas moléculas o terapia génica. Actualmente está en fase 1 de pruebas de un medicamento que se debe inyectar al oído medio para prevenir que durante el consumo de cisplatin, éste dañe o afecte células ciliadas en el oído. El objetivo es que el uso de este medicamento no afecte la efectividad del cisplatin, pero proteja el oído.

Así mismo, la misma empresa está en fase 1 de pruebas para prevenir la ototoxicidad de antibióticos del grupo Aminoglucósido, empleado en exacerbaciones pulmonares asociadas con la fibrosis quística, infecciones microbacteriales no tuberculosas y tuberculosis multiresistente a varios medicamentos. Este tratamiento es distinto al de cisplatin, pues consiste en bloquear el paso del canal transductor mecano-eléctrico (MET por sus siglas en inglés) para que el antibiótico no pueda llegar y dañar las células ciliadas cocleares y vestibulares del oído.

Tratamiento contra la sordera por daño al nervio sensorial

La pérdida auditiva neurosensorial, es aquella en la que, además de daño en las células ciliadas, hay un daño en el nervio auditivo que une la cóclea con el cerebro y éste no transmite adecuadamente información. Rinri Therapeutics, que ha nacido de la Universidad de Sheffield, está desarrollando un fármaco para restaurar la sordera por daño al nervio auditivo a través del uso de células madre. El método consiste en trasplantar células nacientes de tipo otoneural progenitoras en el oído interno y restaurar su citoarquitectura. La expectativa es que estas células, al madurar, reviertan la pérdida auditiva neurosensorial. Las pruebas clínicas en humanos aun van a necesitar de mucho tiempo para poderse realizar, se espera inicien dentro de entre 3 a 4 años. Sin embargo, este estudio tiene gran potencial.

Tratamiento para revertir la pérdida auditiva causada por el envejecimiento

Se calcula que una de cada 3 personas de 65-74 años tiene una pérdida auditiva sensorial por degeneración de las células ciliadas.

Audion Therapeutics BV ha realizado un estudio en 15 pacientes con pérdida auditiva moderada o leve a quienes se les ha administrado un inhibidor para que se regeneren las células ciliadas perdidas con la edad. El estudio mostró «seguridad y tolerancia» del medicamento. Se aplicó mediante 3 inyecciones intratimpánicas en dosis semanales.

En la fase 1 de pruebas realizada a finales de 2018 en 40 pacientes en Inglaterra, Alemania y Grecia se midieron mejoras eficaces en los niveles auditivos y de habla en ruido. La fase dos de pruebas inició en enero 2019 y está en curso.

Para cerrar, podemos decir que es alentador que tantas instituciones en distintos países estén logrando hallazgos que abren vías para desarrollar fármacos como cura para la sordera de tipo sensorial. A más esfuerzos, más probabilidades de alcanzar el éxito. Aunque aún no están disponibles para el público en general estas terapias, es esperanzador que los estudios ya estén llegando a fases avanzadas, que les permita en el corto y mediano plazo confirmar su eficacia y ser comercializables.

Por primera vez, se está avanzando en curar el padecimiento y no solo en compensar la sordera con tecnología auditiva.

Se trabajan en atacar no solo aquella de tipo hereditario, sino también, las adquiridas a causa de estar expuestos al ruido y a ototóxicos. Tanto aquella adquirida de nacimiento, como las que surgen en la edad adulta o en la vejez.

Si estos tratamientos resultan efectivos, van a cambiar radicalmente la manera en que ofrecemos atención medica auditiva.

-Anne G.M. Schilder profesora de Otorrinolaringología en University College London Ear Institute

Anneliese Castro es fundadora de Casa Caracol, el portal en español para personas con pérdida de audición. Accede a más artículos como este en nuestro Blog: Vivir con pérdida auditiva y síguenos en Facebook.

Fuentes:

ABC https://www.abc.es/salud/enfermedades/abci-edicion-genetica-cura-sordera-ratones-beethoven-201907031700_noticia.html
Nature Medicine. https://www.nature.com/articles/s41591-019-0500-9
Johns Hopkins Medicine. https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/researchers-find-proteins-that-might-restore-damaged-sound-detecting-cells-in-the-ear
Hearing Health Matters: https://hearinghealthmatters.org/hearingnewswatch/2019/frequency-therapeutics-100-million-ipo-hearing-loss-drug-fx-322/?fbclid=IwAR06WxbEV2oCzcApgqlSCobK1q9eD4ZakX1ugIUo2r4wf7XRtIq0y_K6a3c
The Wall Street Journal. Health, Journal Reports: Health Care . «Cures for Hearing Loss May be Found in New Drugs» 15.09.2019
Decibel Therapeutics. https://www.decibeltx.com/pipeline/
RINRI Therapeutics https://rinri-therapeutics.com/
CISION PR NEWSWIRE. https://www.prnewswire.com/news-releases/rinri-therapeutics-secures-1-4-million-seed-funding-to-advance-its-novel-regenerative-cell-therapy-to-treat-sensorineural-hearing-loss-300852863.html
AUDION THERAPEUTICS http://www.audiontherapeutics.com/

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