Auf dem Weg zu einem Heilmittel gegen sensorischen Hörverlust

Es gibt verschiedene Arten von Hörverlust, von denen einer ein sensorischer Verlust aufgrund einer Fehlfunktion der Haarzellen im Innenohr (Cochlea) ist. Diese Zellen, die Schall wahrnehmen und an unseren Hörnerv und unser Gehirn übertragen, existieren bereits bei unserer Geburt. Im Gegensatz zu anderen Tieren wie Vögeln, Fischen, Reptilien und Amphibien regenerieren Menschen unsere Haarzellen nicht, wenn sie einmal geschädigt wurden.

Einige Ursachen für diese Art von Taubheit sind unter anderem Lärm, genetische Vererbung, Alterung oder die Einnahme ototoxischer Medikamente. Es gibt Menschen, die mit sensorischem Hörverlust geboren werden, und andere, die ihn im frühen oder Erwachsenenalter entwickeln. Es wird angenommen, dass 90% der Taubheit sensorisch sind.

In den letzten Monaten gab es wissenschaftliche Fortschritte in der Biotechnologie, die uns der Regeneration von Haarzellen im Ohr näher bringen. Diese Ergebnisse sind neu, da durch Gentherapie oder Medikamente kurz- oder mittelfristig die Wiederherstellung des Gehörs gehörloser Menschen möglich sein könnte.

Bisher wurden die Auswirkungen von Taubheit nur mit Hörgeräten und Cochlea-Implantaten kompensiert. Diese Studien zielen darauf ab, die biologischen Ursachen von Taubheit zu heilen oder ihnen entgegenzuwirken.

Alles scheint darauf hinzudeuten, dass es keine einzige Heilung gibt. Jede Art von sensorischem Hörverlust erfordert bestimmte Methoden und Verfahren, sowohl im Medikament selbst als auch in der Art und Weise, wie es in das Ohr abgegeben wird. Aus diesem Grund ist es so ermutigend, dass mehrere Forschungszentren gleichzeitig an der Entwicklung unterschiedlicher Therapien arbeiten.

Molekularschere zur Korrektur der fortschreitenden Taubheit (Tmc1-Gen)

Die Zeitschrift Nature Medicine veröffentlichte im Juli 2019 eine Studie der Harvard Medical School und des Kinderkrankenhauses von Boston (USA) unter der Leitung von Dr. Jeffrey Holt. Darin arbeiteten wir mit den sogenannten Beethoven-Mäusen, die die dominante und progressive sensorische Taubheit des genetischen Typs aufweisen, die der berühmte Komponist hatte. Die Mäuse, mit denen wir in dieser Studie gearbeitet haben, hatten eine Tmc1-Genmutation.

Alle Menschen erben zwei Kopien desselben Gens, eine vom Vater und eine von der Mutter. Oft reicht es mit einem normalen Gen aus, eine Krankheit zu vermeiden (rezessives Gen). Bei dominanten erblichen genetischen Störungen verursacht eine einzige Kopie die Krankheit. Dies ist der Fall beim Tmc1-Gen.  

Das Team fand eine Methode zur Korrektur des Fehlers im Tmc1-Gen, der die Degeneration dieser Zellen des Innenohrs verursacht. Die Methode besteht darin, die modifizierte Cas9-Hülle zu verwenden, die von den Bakterien stammt Staphylococcus aureusin einem neuen System mit zwei Erkennungsstufen, um das defekte Gen mit einer "molekularen Schere" zu schneiden.

Diese Methode erwies sich als in der Lage, das fehlerhafte Gen, das bei Mäusen einen sensorischen Hörverlust verursachte, zu schneiden, ohne das richtige Gen zu beschädigen. Die Forscher glauben, dass die Deaktivierung des fehlerhaften Gens das normale Gehör erhalten kann.

In den in dieser Mausstudie durchgeführten Tests wurde eine Wiederherstellung des Hörvermögens bei Personen mit Hörverlust erreicht und das Gehör von Personen ohne Hörverlust nicht geschädigt.

Aufgrund seiner Fähigkeit, genetische Einzelpunktmutationen anzugreifen, hofft diese Methode auf 15 andere Formen ererbter Taubheit, die durch Einzelbuchstabenmutation in der DNA-Sequenz anderer auditorischer Gene beim Menschen verursacht werden.

Der führende Wissenschaftler der Studie erklärt:

Wir haben Methoden zur Erzeugung von Organoiden aus dem Innenohr der Maus und menschlichen Stammzellen gefunden. Wir planen, diese Organoide als Quelle für Haarzellen zu verwenden, um neue beschleunigte Therapien in unserer Klinik zu entwickeln. "

-Jeffrey Holt Ph.D. Professor und Principal Investigator am Holt / Géléoc Lab, Boston Kinderkrankenhaus

Vorläuferzellen und ihr Mitoseprozess

Andererseits veröffentlichte die School of Medicine der Johns Hopkins University in Baltimore (USA) im Mai 2019 auf ihrer Website, dass sie durch eine ebenfalls an Mäusen durchgeführte Studie zwei Proteine ​​identifiziert hat, die die Menge der Haarzellen kontrollieren, die sich in bilden die Mamalia Cochlea und die Geschwindigkeit, mit der sie erzeugt werden.

Haarzellen werden im äußersten Teil der Cochlea geboren. Es gibt erste Vorläuferzellen, die durch Mitose in Ciliaten umgewandelt werden. Dieser Prozess erfolgt durch eine "Welle", die von außen über die Spirale nach innen in die Cochlea geht. Bei diesem molekularen Prozess wurden zwei Proteine ​​identifiziert: Activin A und Folistatin.

Das Gleichgewicht zwischen beiden reguliert die geordnete, räumliche und zeitliche Bildung von Haarzellen. Wenn kein harmonisches Gleichgewicht zwischen den beiden Proteinen auftritt, wachsen die Haarzellen unorganisiert und in mehreren Reihen verteilt, was sich negativ auf die Organisation der Cochlea und ihre Funktion auswirkt.

Wir sind daran interessiert, wie sich Haarzellen entwickelt haben, da dies eine interessante biologische Frage ist. Wir möchten dieses Wissen aber auch nutzen, um neue Behandlungen und Strategien gegen Hörverlust zu verbessern oder zu entwickeln.

Angelika Doetzlhofer, Ph.D. Professor für Neurowissenschaften an der John Hopkins University

Wiederherstellung von Hörverlust und plötzlichem sensorischem Hörverlust

Aber nicht nur dieses Forschungszentrum arbeitet in dieser Linie. Laut einer Veröffentlichung von Hearing Health Matters, die vor einigen Tagen veröffentlicht wurde, steht Frecuency Therapeutics, das sich der Biotechnologie widmet, kurz vor dem Beginn der zweiten Phase der Tests zur regenerativen Behandlung von sensorischem Hörverlust FX-322 in den USA. Mit den vorhandenen Mitteln soll die Entdeckung therapeutischer Bereiche mithilfe der Aktivierungsmethode für Vorläuferzellen vorangetrieben werden.

FX-322 ist eine Kombination von niedermolekularen Arzneimitteln zur Wiederherstellung des Hörvermögens, indem Vorläuferzellen aktiviert werden, die bereits im Körper im Innenohr vorhanden sind, und die Regeneration der Haarzellen induziert wird.

-Hören von Gesundheitsfragen

Diese Behandlung besteht aus einer Einzeldosis von FX-322, die intratympanal bei erwachsenen Patienten mit sensorischem Hörverlust vom stabilen Typ verabreicht wird, deren Vorgeschichte mit einem durch Lärm erworbenen Hörverlust oder einem plötzlichen idiopathischen Hörverlust übereinstimmt. Im Oktober 2018 wurde in einigen Kliniken in San Antonio, Texas, USA, ein Test mit 23 freiwilligen Patienten mit diesen Merkmalen durchgeführt. Das Ergebnis war positiv und als "sicher und verträglich" ohne schwerwiegende Nebenwirkungen eingestuft. Mehrere behandelte Patienten zeigten ab April 2019 eine Verbesserung der Hörfunktion, einschließlich Audiometrie und Wortbewertung. Jetzt beginnen sie die zweite Testphase.

Wenn das Ergebnis (aus der zweiten Testphase) erfolgreich ist, würde unser führendes Entwicklungsprogramm das erste Mal in der Geschichte darstellen, dass das menschliche Gehör mit einem therapeutischen Medium wiederhergestellt wird.

-Marc Cohen, CEO von Frequenztherapeutika

Gentherapie für taub geborene Kinder aufgrund eines Otoferlin-Gendefekts

Laut dem Wall Street Journal in a articulo Akouos veröffentlicht am 15. September eine Gentherapie für Säuglinge, deren Taubheit bei der Geburt durch einen Gendefekt namens Otoferlin verursacht wird.

Die Therapie beinhaltet die Injektion eines synthetischen Virus, das das Otoferlin-Gen enthält, in das Innenohr. Dort "infiziert" das Virus die Haarzellen und lässt das Gen in den Zellkern gelangen. Diese Zellen könnten dann die Schallschwingungen übertragen, die sie in elektrische Aktivität umwandeln, die an das Gehirn abgegeben wird.

Akouos hofft, dass die Behandlung aus einer Einzeldosis bestehen und es Kindern mit dieser genetischen Störung ermöglichen würde, ohne die Notwendigkeit eines Cochlea-Implantats zu hören. Klinische Studien werden voraussichtlich im Jahr 2021 beginnen.

Wir hoffen, dass wir das physiologische Gehör wieder auf ein Niveau bringen können, das dem normalen Gehör sehr nahe kommt.

-DR. Simons von Akouos Inc.

Prävention von Taubheit durch ototoxische Medikamente

Bei einer Krebsbehandlung wie einer Chemotherapie kann es zu einem Hörverlust als Nebenwirkung kommen. Bei der Anwendung von Cisplatin haben 80% der Erwachsenen, die es einnehmen, bleibende Hörschäden.

Decibel Therapeutics Inc. führt mehrere Studien durch, um sensorische Taubheit mithilfe von Biologika, kleinen Molekülen oder Gentherapie zu heilen. Sie befinden sich derzeit in Phase 1 der Prüfung eines Medikaments, das in das Mittelohr injiziert werden soll, um zu verhindern, dass es während der Anwendung von Cisplatin die Haarzellen im Ohr schädigt oder beeinträchtigt. Das Ziel ist, dass die Verwendung dieses Arzneimittels die Wirksamkeit von Cisplatin nicht beeinträchtigt, sondern das Ohr schützt.

Ebenso befindet sich dasselbe Unternehmen in Phase-1-Tests zur Verhinderung der Ototoxizität von Antibiotika der Aminoglycosid-Gruppe, die bei Lungenexazerbationen im Zusammenhang mit Mukoviszidose, nicht tuberkulösen mikrobakteriellen Infektionen und multiresistenter Tuberkulose eingesetzt werden. Diese Behandlung unterscheidet sich von Cisplatin, da sie darin besteht, den Durchgang des mechanoelektrischen Wandlerkanals (MET) zu blockieren, so dass das Antibiotikum die Cochlea- und vestibulären Haarzellen des Ohrs nicht erreichen und schädigen kann.

Behandlung gegen Taubheit durch Schädigung des sensorischen Nervs

Sensorineuraler Hörverlust ist einer, bei dem zusätzlich zur Schädigung der Haarzellen der Hörnerv geschädigt wird, der die Cochlea mit dem Gehirn verbindet, und das Gehirn Informationen nicht angemessen überträgt. Rinri Therapeutics, geboren an der Universität von Sheffield, entwickelt ein Medikament zur Wiederherstellung der Taubheit aufgrund einer Schädigung des Hörnervs durch die Verwendung von Stammzellen. Die Methode besteht darin, entstehende Zellen vom Vorläufer-Otoneural-Typ in das Innenohr zu transplantieren und ihre Cytoarchitektur wiederherzustellen. Die Erwartung ist, dass diese Zellen, wenn sie reifen, den sensorineuralen Hörverlust umkehren. Die Durchführung klinischer Studien am Menschen wird noch lange dauern. Sie werden voraussichtlich in 3 bis 4 Jahren beginnen. Diese Studie hat jedoch ein großes Potenzial.

Behandlung zur Umkehrung des durch Alterung verursachten Hörverlusts

Es wird geschätzt, dass einer von drei Menschen im Alter von 3 bis 65 Jahren einen sensorischen Hörverlust aufgrund einer Degeneration der Haarzellen hat.

Audion Therapeutics BV hat eine Studie an 15 Patienten mit mäßigem oder leichtem Hörverlust durchgeführt, denen ein Inhibitor zur Regeneration von mit dem Alter verlorenen Haarzellen verabreicht wurde. Die Studie zeigte "Sicherheit und Verträglichkeit" des Arzneimittels. Es wurde durch 3 intratympanale Injektionen in wöchentlichen Dosen angewendet.

In Phase-1-Tests, die Ende 2018 an 40 Patienten in England, Deutschland und Griechenland durchgeführt wurden, wurden wirksame Verbesserungen des Hör- und Sprachpegels beim Lärm gemessen. Die Tests der zweiten Phase begannen im Januar 2019 und dauern an.

Abschließend können wir sagen, dass es ermutigend ist, dass so viele Institutionen in verschiedenen Ländern Erkenntnisse erzielen, die Wege zur Entwicklung von Medikamenten als Heilmittel gegen Taubheit vom sensorischen Typ eröffnen. Je mehr Anstrengungen unternommen werden, desto wahrscheinlicher ist es, erfolgreich zu sein. Obwohl diese Therapien der Öffentlichkeit noch nicht zur Verfügung stehen, ist es ermutigend, dass die Studien bereits ein fortgeschrittenes Stadium erreichen, sodass sie kurz- und mittelfristig ihre Wirksamkeit bestätigen und marktfähig sind.

Zum ersten Mal werden Fortschritte bei der Heilung des Zustands und nicht nur beim Ausgleich von Taubheit mit der Hörtechnologie erzielt.

Sie greifen nicht nur den erblichen Typ an, sondern auch diejenigen, die aufgrund von Lärm und ototoxischen Substanzen erworben wurden. Sowohl die von Geburt an erworbenen als auch die im Erwachsenenalter oder im Alter auftretenden.

Wenn diese Behandlungen wirksam sind, werden sie die Art und Weise, wie wir Hörgeräte anbieten, radikal verändern.

-Anne GM Schilder Professorin für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde am University College London Ear Institute

Anneliese Castro ist Gründerin von Casa Caracol, das Website für Menschen mit Hörverlust. Weitere Artikel wie diesen finden Sie in unserer Blog: Mit Hörverlust leben und folge uns en Facebook.

Quellen:

ABC https://www.abc.es/salud/enfermedades/abci-edicion-genetica-cura-sordera-ratones-beethoven-201907031700_noticia.html
Nature Medicine. https://www.nature.com/articles/s41591-019-0500-9
Johns Hopkins Medicine. https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/researchers-find-proteins-that-might-restore-damaged-sound-detecting-cells-in-the-ear
Fragen der Hörgesundheit: https://hearinghealthmatters.org/hearingnewswatch/2019/frequency-therapeutics-100-million-ipo-hearing-loss-drug-fx-322/?fbclid=IwAR06WxbEV2oCzcApgqlSCobK1q9eD4ZakX1ugIUo2r4wf7XRtIq0y_K6a3c
Das Wall Street Journal. Gesundheit, Journalberichte: Gesundheitswesen. "Heilmittel gegen Hörverlust können in neuen Medikamenten gefunden werden" 15.09.2019
Dezibel-Therapie. https://www.decibeltx.com/pipeline/
RINRI Therapeutika https://rinri-therapeutics.com/
CISION PR NEWSWIRE. https://www.prnewswire.com/news-releases/rinri-therapeutics-secures-1-4-million-seed-funding-to-advance-its-novel-regenerative-cell-therapy-to-treat-sensorineural-hearing-loss-300852863.html
AUDIONSTHERAPEUTIK http://www.audiontherapeutics.com/